Генетически детерминированное нарушение выделительной функции экзокринных желез, в первую очередь дыхательной системы и желудочно-кишечного тракта. Вызывается мутацией гена, который кодирует мембранный белок «трансмембранный регулятор муковисцидоза» (CFTR — Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), который является каналом ионов хлора в мембранах эпителиальных клеток. Вследствие синтеза патологического белка, нарушается транспорт хлора и натрия, что приводит к уменьшению содержания воды в секретах экзокринных желез; при большой концентрации NaCl инактивируются ферменты, участвующие в защите от инфекций.
Со стороны органов дыхания: увеличена секреция слизи, хронические бактериальные инфекции (ДНК погибших нейтрофилов повышает вязкость мокроты) → сегментарный ателектаз, развитие бронхоэктазов, кисты (субплеврально часто становятся причиной пневмоторакса). Со стороны пищеварительной системы касаются, прежде всего, поджелудочной железы застой панкреатического секрета → активация панкреатических ферментов → воспалительный процесс → расширение протоков → фиброз → недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы, через несколько лет — развитие сахарного диабета. В печени — очаги жировой дистрофии и билиарного цирроза. У взрослых пациентов вязкий секрет в тонком кишечнике становится причиной боли в животе. Со стороны других органов: атрезия и агенезия семявыносящих протоков; вследствие нарушения реабсорбции хлора и вторично натрия в протоках потовых желез, возрастает концентрация NaCl в поте.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ТИПОВОЕ ТЕЧЕНИЕ
1. Субъективные симптомы: кашель — обычно является первым симптомом, сначала спорадический, в дальнейшем ежедневный с выделением вязкой гнойной мокроты (часто, после пробуждения), кровохарканье, одышка, ограниченная проходимость носа и хронический гнойный ринит, обильный с неприятным гнилостным запахом стул, вздутие и боли в животе с эпизодами задержки пассажа кишечного содержимого, потеря массы тела.
2. Объективные симптомы: сухие жужжания и свистящие хрипы, влажные хрипы (в начале заболевания локализуются в верхних долях легких, особенно, с правой стороны), цианоз, пальцы в виде «барабанных палочек».
3. Типичный ход: как правило, первые проявления появляются в раннем детстве, редко — в старшем возрасте (при этом, они меньше выражены или атипичные). В большинстве случаев имеет место длительная, медленно прогрессирующая деструкция бронхов с вовлечением в процесс легочной паренхимы, что приводит к развитию дыхательной недостаточности и смерти (средняя продолжительность жизни таких больных ≈ 16 лет).
4. Обострение: ухудшение общего состояния, усиление кашля, увеличение количества гнойной мокроты, иногда — лихорадка и усиление одышки; также прогрессирования аускультативных, спирометрический или радиологических изменений, выявления новых патогенов в мокроте.
ДИАГНОСТИКА
Диагноз устанавливается на основании клинической симптоматики или выявления муковисцидоза у сибсов.
1. Подтверждение: содержание ионов хлора в поте ≥ 60 ммоль / л по результатам 2-х анализов, выполненных в разные дни, обнаружения известных мутации обоих аллелей гена CFTR (рекомендуется всем пациентам), изменение показателя разности потенциалов слизистой оболочки носа и кожи предплечья . РГ и КТВР обнаруживают изменения со стороны легких, утолщение стенки бронхов и бронхоэктазы, эмфизематозные буллы, сферические и линейные затмение на периферии, рецидивирующая консолидация и сегментарные ателектазы, расширение корней, пневмоторакс. Функциональные исследования выявляют нарушения вентиляции обструктивного типа со значительной гиперинфляцией (увеличение функциональной остаточной емкости легких и остаточного объема).
2. Другие вспомогательные исследования:
- 1) микробиологическое исследование мокроты (реже — бронхиальных смывов) — на начальной стадии характерно инфицирования Н. influenzae или S. aureus, на более поздних стадиях практически во всех случаях — Р. aeruginosa, реже — Achromobacter xylosooxidans, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia;
- 2) сниженная активность эластазы 1, трипсина и химотрипсина в кале, стеаторея;
- 3) повышенная активность печеночных ферментов (особенно, щелочной фосфатазы);
- 4) увеличенная СОЭ и СРБ, лейкоцитоз (в период обострения);
- 5) пероральный глюкозо-толерантный тест; (проводится ежегодно);
- 6) пульсоксиметрия и газометрия артериальной крови.
Лечение муковисцидоза
Немедикаментозное лечение
1. Дыхательная реабилитация: систематическая физиотерапия, проводится несколько раз в день (постуральный дренаж в сочетании с вибрационным массажем, стимуляция эффективного кашля, а также процедуры по простым вспомогательным оборудованием [напр., Flutter, Acapella]). Всем больным, за исключением пациентов в терминальной стадии заболевания, показано физическую нагрузку. Важное значение имеет психологическая поддержка. Во время обострения физиотерапию следует интенсифицировать, особенно, при наличии ателектаза (противопоказана при пневмотораксе и кровохарканье).
2. Диета: обогащенная белками, жирами (жиры составляют 35-40% калорий) и калориями (130-150% физиологической потребности), дополненная ферментными препаратами и витаминами.
3. Профилактические прививки: все прививки проводятся, как в общей популяции, особенно против коклюша и кори. В случае поражения печени, следует провести полную вакцинацию против вирусного гепатита типа А и В. Всем пациентам ежегодно проводится прививка против гриппа.
4. Оксигенотерапия: как при ХОБЛ.
Фармакологическое лечение
1. Муколитики: дорназа альфа (Пульмозим) 2,5 мг 1 × в день в ингаляции, ингаляции гипертонического (3-7%) раствора NaCl (перед ингаляцией обязательное введение ингаляционного β2-адреномиметиков); N-ацетилцистеин — не прикладывайте длительное время.
2. Бронхолитики У пациентов с положительной динамикой со стороны показателей ФВД или субъективных симптомов, перед ингаляцией муколитики, проведением физиотерапии или физической нагрузкой.
3. Ингаляционные ГК: только у отдельных пациентов с гиперреактивностью бронхов.
4. Ферменты поджелудочной железы — с каждым приемом пищи в индивидуально подобранной дозе; у взрослых начинайте от 500 ЕД липазы / кг массы тела на один прием пищи (при закуски 250 ЕД), при необходимости, увеличивайте по 150-250 ЕД / кг на прием пищи до макс. 2500 ЕД / кг на прием пищи (не более 7000-12000 ЕД / кг / сут).
5. Жирорастворимые витамины: витамины А и D в форме поливитаминных препаратов, витамин К у пациентов с нарушением функции печени, особенно, в случае кровотечения (а также кровохарканье), или с целью коррекции удлиненного протромбинового времени.
6. Антибиотики:
- 1) ингаляционные — у пациентов с хроническим инфицированием Р. aeruginosa тобрамицин (300 мг 2 × в день в ингаляции, 28-дневные циклы лечения с перерывами в применении ЛС продолжительностью 28 дней, в случае необходимости колистин (150 мг 2 × в день, постоянно или повторными курсами), или азтреонам (75 мг 3 × в день, повторными курсами). Перед ингаляцией антибиотика примените ингаляционный β2-миметиков;
- 2) пероральные — у пациентов, инфицированных Р. аeruginosa: продолжалось азитромицин 250 или 500 мг / сут (при массе тела ≥ 36 кг) 3 × в нед. Перед началом длительного лечения макролидом, а в дальнейшем через каждые 6 мес., Обязательно проводится исследование мокроты для исключения инфицирования нетуберкулезного микобактериями (риск развития антибиотикорезистентности).
лечение обострения
1. Интенсификация физиотерапии, особенно, в случае развития ателектаза (за исключением пациентов с пневмотораксом или кровохарканьем).
2. Фармакотерапия
1) Сразу назначьте антибиотик п / о или ингаляционно в течение 2-4 нед., Или (желательно) в / в в течение 14-21 дней, как правило, в высших стандартных дозах. До получения результатов посева назначьте комбинированное эмпирическое лечение против Н. influenzae i S. аureus (полусинтетические пенициллины или цефалоспорины, устойчивые к β-лактамазы, или кларитромицин), а также против Р. aeruginosa (фторхинолон п / о или аминогликозиды, или колистин ингаляционно; при тяжелых обострениях — β-лактамные антибиотики в / в [напр., цефтазидим, пиперациллин, тикарциллин] с аминогликозидом — до результатов посева обычно цефтазидим с амикацином). При повышенной чувствительности к β-лактамным антибиотикам — карбапенем (имипенем или меропенем) или азтреонам. Обычно, улучшение клинического состояния наступает только через 4-7 дней от начала лечения;
2) В случае тяжелого обострения, особенно, при наличии тяжелой, резистентной к терапии обструкции мелких бронхов, а также у пациентов с аллергическим бронхолегочной аспергиллез, следует продумать необходимость назначения системных ГК коротким курсом.
3. Искусственная вентиляция: обоснована в случае острой дыхательной недостаточности, развившейся у пациентов с удовлетворительным состоянием и была вызвана обратной причиной, или у пациентов, ожидающих трансплантацию легких.
4. Задержка пассажа кишечного содержимого назначьте 1-2 л полиэлектролитного раствора п / о или очистительную клизму. В отдельных случаях необходима колоноскопия или хирургическое вмешательство
оперативное лечение
У пациентов с ограниченным циррозом легкого и тяжелыми обострениями или кровохарканьем необходимо продумать выполнения лобэктомии. На поздней стадии дыхательной недостаточности необходимо продумать возможность пересадки легких, а на поздней стадии цирроза печени — пересадке печени.
МОНИТОРИНГ
Каждые 1-3 мес. определяйте массу тела, функцию внешнего дыхания (ОФВ1, ФЖЕЛ [FVC]), SaO2 и проводите бактериологическое исследование мокроты. Хотя бы раз в год показан контрольный осмотр в специализированном центре муковисцидоза и определение функции печени. Контрольную РГ грудной клетки проводите каждые 2-4 года, а также в случае тяжелого обострения или подозрения на развитие осложнений.
ОСЛОЖНЕНИЯ
Со стороны дыхательных путей: ателектаз, пневмоторакс, кровохарканье, аллергический бронхо-легочный аспергиллез, легочная гипертензия. Внелегочные: гипертрофия и перегрузки правого желудочка, сахарный диабет, желчекаменная болезнь или холангит, жировая дистрофия печени, цирроз печени, острый панкреатит, синдром обструкции терминального отдела тонкого кишечника, гастроэзофагеальный рефлюкс, гипертрофическая остеоартропатия, остеопения или остеопороз, бесплодие.