Острый лимфобластный лейкоз (ALL) — диагностика и лечение

Острый лимфобластный лейкоз / лимфомы — это опухоли, которые происходят из предшественников (лимфобластов) В- или Т-лимфоцитарной линии, находящихся преимущественно в костном мозге и крови (острый лимфобластный лейкоз В или Т типа [ALL В / Т]) или (реже ), преимущественно, в лимфоузлах и других тканях (лимфобластные лимфомы В или Т типа [LBL В / Т]). Они составляют ≈25% от всей онкопатологии i ≈75% из всех лейкемий у детей <15 лет; у взрослых встречаются, главным образом, к 30-летнего возраста и составляют ≈20% всех острых лейкемий.

Классификация ВОЗ 2008 опирается на онтогенез и биологические свойства клеток. Среди подтипов линии В или Т выделяются формы болезни, которые идентифицированы генетически и молекулярно, а остальные должны рабочее название «неклассифицированные ALL / LBL». Форма Беркитта представляет собой лейкемизацию лимфомы Беркитта, что в настоящее время классифицируется как новообразование из созревших В-лимфоцитов.

Имунофенотипична классификация имеет первостепенное практическое значение. Выделяют:

  • 1) ALL В-линейные: про-В (пре-пре-В), тип common (CD10 + , частая), пре-В, из созревших В;
  • 2) ALL Т-линейные: прo-Т i пре-Т (CD1а — , суCD3 + ), клеточная (тимоцитарна; CD1а + , относительно лучший прогноз), из созревших тимоцитов (CD1а — , sCD3 + ).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ТИПИЧНОЕ ТЕЧЕНИЕ

1. Субъективные и объективные симптомы: подобные как при острых миелобластных лейкемиях, но увеличение лимфоузлов или селезенки наблюдаются в 75% случаев, а признаки нарушений эритропоэза и мегакариопоезу менее выражены. В подтипах лейкемии с Т-линии в ≈8% больных возникает раннее поражение ЦНС, часто появляется увеличение лимфоузлов средостения и высокий лимфоцитоз.

2. Естественное течение: в начальной стадии могут проявляться только изменения в анализах крови; в развернутой стадии болезни появляются геморрагические осложнения, септические проявления, иногда симптомы, обусловленные локализацией инфильтрации в ЦНС, средостении и в других органах, без лечения ведут к смерти в течение нескольких недель.

ДИАГНОСТИКА

Вспомогательные исследования

  • 1. Общий анализ периферической крови: лейкоцитоз (высокий и быстро нарастающий при подтипы Т-линии), при подтипы о-В в ≈25% больных лейкоцитоз> 100000 / мкл, а при некоторых формах (особенно на ранней стадии) — лейкопения, обычно анемия, нейтропения, тромбоцитопения, наличие лимфобластов в мазке крови, эозинофилия (при ALL Т-типа).
  • 2. миелограмме : морфологическое исследование и имунофенотипування.
  • 3. Определение иммунофенотипа методом проточной цитометрии (кровь или костный мозг): имеет решающее значение и является основой для определения имунофенотипичного подтипа, который необходим для прогнозирования, выбора терапии и ее мониторинга (отслеживания остаточной болезни).
  • 4. Цитогенетические и молекулярные исследования: у большинства больных выявляются нарушения кариотипа в форме изменений числа хромосом и их структуры (транслокации, инверсии, делеции). Цитогенетические аномалии, являются неблагоприятными прогностическими факторами: t (9; 22), t (4; 11), низкая гиподиплоидия в количестве ≥5. ALL с (9, 22), то есть Ph хромосомой, составляет 20-30%, чаще встречается при типе Common ALL и в старшем возрасте (до 50%) и эта форма имеет наивысшую степень риска . Перестановки гена MLL связывают с неблагоприятным прогнозом.
  • 5. Лучевая диагностика: при ALL Т-типа: в ≈50% случаев наблюдается расширение верхнего средостения вследствие увеличения тимуса и лимфоузлов. УЗИ помогает определить размеры лимфоузлов и селезенки.

Диагностические критерии

Морфологическое исследование костного мозга (≥20% бластов и одновременная редукция других линий кроветворения) и имунофенотипування имеют основополагающее значение: для установления диагноза необходимо выявление менее 2 «маркеров» линии В- или Т-лимфоцитов. При разрастании опухоли и процентом бластов в костном мозге <20-25% устанавливают диагноз лимфобластной лимфомы.

Дифференциальный диагноз

AML, особенно недифференцированные формы, инфекционный мононуклеоз, другие вирусные инфекции, которые сопровождаются тромбоцитопенией и гемолитической анемией, болезни, сопровождающиеся панцитопенией (в т.ч. апластическая анемия), неходжкинская лимфома.

Лечение острый лимфобластный лейкоз

1. Индукция ремиссии: цель — удаление массы опухоли; можно начинать лечение преднизолоном п / о 1 мг / кг в течение недели (предотвращает развитие резкой цитопении и синдрома лизиса опухоли, дает информацию о чувствительности лейкемического клона с ГК). Базисная индукционная терапия — полихимиотерапия (чаще преднизолон, винкристин, антрациклин и L-аспарагиназа, как правило, в течение 4 нед.) С профилактикой поражений ЦНС (метотрексат интратекально).

2 . Консолидация ремиссии: цель — ликвидация остаточных проявлений болезни (MRD), стандартно цитозина арабинозид в высоких дозах и метотрексат, с одновременной профилактикой поражения ЦНС (метотрексат интратекально, облучение ЦНС).

3. Писляконсолидацийне лечения:

  • 1) поддерживающая терапия — показана пациентам группы стандартного риска → см. ниже, которые дают хорошую CR, подтвержденную исследованием MRD (<0,1%), либо не квалифицируются в HCT. Ее можно начать только после достижения CR и консолидации ремиссии. Обычно длится 2 года и предусматривает п / о применение 6-меркаптопурину (ежедневно) и метотрексата (1 × в нед.), А также каждые 6 недель. циклы реиндукции. При формах с Ph + застостосовуються ингибиторы тирозинкиназы и allo-HCT;
  • 2) allo-HCT — показана при CR1 для пациентов высокого риска и в случае наличия MRD (> 0,1%). Оптимальный метод выбирается учитывая угрозу рецидива лейкемии, клинического состояния пациента, сопутствующих заболеваний и наличия донора (семейного или неродственного). У пациентов с худшим клиническим состоянием следует рассматривать возможность allo-HCT с редуцированным кондиционированием или auto-HCT;
  • 3) методы, которые апробируются в клинических исследованиях — моноклональные антитела (например., ритуксимаб, блинатумомаб, алемтузумаб), новые аналоги пуринов (напр., неларабин, клофарабин), новые формы медикаментов (напр., липосомальные).

4. Лечение форм с Ph хромосомой: сочетание химиотерапии с ингибиторами тирозинкиназы (иматиниб, дазатиниб или Нилотиниб) и allo-HCT.

5. Тактика при неэффективности препаратов первого ряда или рецидива: новые препараты (вышеуказанные), препараты, не имеющие перекрестной резистентности с ЛС первой лiнии (напр., идарубицин, митоксантрон), другие комбинации препаратов, НСО. При лейкемических изменениях в спинномозговой жидкости → через день метотрексат, арабиназид цитозина и преднизолон интратекально или липосомальный цитарабин каждые 3 недели, дополнительно следует рассмотреть возможность облучения ЦНС и спинного мозга.

6. Вспомогательное лечение: так как при острых нелимфобластных лейкемиях.

ПРОГНОЗ

«Классические» прогностические критерии:

  • 1) группа стандартного риска: возраст <35 лет; лейкоцитоз <30000 / мкл при В-ALL, <100000 / мкл при Т-ALL; иммунофенотип — тип common / пре-В, а при Т-ALL — кортикальный фенотип (CD1а +); получения ПР течение <4 нед .;
  • 2) группа среднего риска — другие формы, за исключением указанных в пунктах 1 и 3;
  • 3) группа очень высокого риска — кариотип t (9,22) [Ph +, BCR-ABL + ]. Степень риска может меняться по мере достижения успеха в лечении. Статус минимальной остаточной болезни (MRD), мониторинг которой осуществляется с помощью имунофенотипування или молекулярного анализа на последовательных этапах лечения является, кроме цитогенетических изменений (как выше) важнейшим фактором, отягчающим прогноз и определяет стратификацию пациентов в группы стандартного и высокого риска. У взрослых CR достигается при ALL в> 70% случаев, а при использовании интенсивного лечения в> 90%. Процент 5-летней выживаемости у взрослых в возрасте <30 лет — 54%, 30-44 лет — 35%, 45-60 лет — 24%,> 60 лет — 13%.

Наличие Ph хромосомы связана с особенно плохим прогнозом относительно продолжительности CR и выживания и является показанием для лечения ингибиторами тирозинкиназы и к ранней allo-HCT.

САМЫЕ ИНТЕРЕСНЫЕ НОВОСТИ